Toksisuuden arviointi
Metallien toksisuus ja annosvasteiden määrittely
Metallien toksisuuteen vaikuttavat metallin ja sen muodostamien yhdisteiden kemiallinen luonne, erityisesti liukoisuus ja reaktiivisuus, metallin hivenainerooli, sekä altistuvien yksilöiden ominaisuudet, esimerkiksi ikä, sukupuoli, terveydentila, ravitsemus ja perimä. Lisäksi toksisuuteen saattavat vaikuttaa metallien välillä ilmenevät vuorovaikutussuhteet. Tietyn metallin ei-karsinogeeniset haittavaikutukset voivat olla hyvin moninaisia, ja riippuvat metallin yhdisteestä, altistumisen tasosta, kestosta sekä reitistä. Osa metalleista on myös ihmiselle syöpävaarallisia.
Toksisuuden arvioinnissa on kaksi vaihetta: vaaran eli potentiaalisten haittavaikutusten tunnistaminen (hazard identification) ja annosvasteiden määrittäminen (dose-response relationships). Vaaran tunnistamisessa selvitetään metallin kohdekohtaisen riskinarvioinnin kannalta olennaiset potentiaaliset haittavaikutukset. Tavoitteena on koota ja arvioida saatavilla oleva informaatio metallin potentiaalisista vaikutuksista,arvioida metallin kykyä saada aikaan toksisia vaikutuksia ihmisessä, tunnistaa haittavaikutusten kohteet ja mekanismit elimistössä, kuvata altistumisreitin vaikutus toksisuuteen sekä arvioida altistumisen ja haittavaikutusten välisen kausaalisuuden osoittamisessa käytetyn aineiston luotettavuutta. Annosvasteen arvioinnissa puolestaan määritetään altistumisen ja haittavaikutusten välinen kvantitatiivinen suhde. Annosvasteen pohjalta voidaan edelleen johtaa erilaisia toksisuutta kuvaavia altistumisen kynnys- ja viitearvoja, joita käytetään yhdessä kohdekohtaisen altistumisarvion kanssa arvioitaessa haitallisten terveysvaikutusten todennäköisyyttä jossakin tietyssä väestössä.Ei- karsinogeenisten vaikutusten osalta toksisuus kuvataan yleensä annosvasteista johdettujen altistumisen haitatonta ja haitallista tasoa kuvaavien kynnysarvojen avulla. Karsinogeenisten vaikutusten kohdalla sovelletaan alhaisilla altistumistasoilla tavallisesti lineaarista annosvastetta. Metallien yhteisvaikutusten kuvaamiseen voidaan käyttää kohdekohtaiseen arviointiin soveltuvaa kvantitatiivista informaatioita tietyn metalliseoksen yhteisvaikutuksista, mikäli tällaista tietoa on saatavilla. Muussa tapauksessa yhteisvaikutuksia joudutaan arvioimaan yksittäisten metallien toksisuuden perusteella.
Toksisuuden arvioinnin ensimmäisessä vaiheessa (vaaran tunnistaminen) on tarkoitus selvittää metallin potentiaaliset haittavaikutukset ihmisten terveyteen sekä näiden vaikutusten mekanismit. Arvioinnissa tulisi kiinnittää huomiota erityisesti siihen, kuinka altistumisreitti sekä altistumisen taso, kesto ja frekvenssi vaikuttavat metallin toksisuuteen. Kun potentiaaliset vaikutukset on selvitetty, tulee tapauskohtaisen riskinarvioinnin kannalta olennaisten,kriittisten ei-karsinogeenisten sekä syöpävaikutusten osalta määrittää altistumisen ja haittavaikutusten annosvastesuhde (dose-response relationship) tai toksisuutta kuvaava altistumisen kynnysarvo (toxicity threshold). Annosvasteita ja altistumisen kynnysarvoja määritettäessä tulee kiinnittää huomiota siihen, viittaako annos metallin saantiin (intake, administrated dose) vai elimistöön imeytyvän metallin määrään (uptake, absorbed dose). Koska metallin yhdisteiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet ja toksinen potentiaali voivat vaihdella olennaisesti eri yhdisteiden välillä, tulee arvioinnissa sovellettavan aineiston edustaa mahdollisimman hyvin kohdekohtaisessa terveysriskinarvioinnissa tarkasteltavia metalliyhdisteitä. Arvioinnissa tulisi myös tarkastella sovelletun pidemiologisen ja toksikologiseen tutkimusaineiston luotettavuutta ja edustavuutta.
Ei-karsinogeeninen toksisuus
Ei-karsinogeenisten vaikutusten osalta yleensä katsotaan, että altistumisen suhteen voidaan määrittää vaikutusten ilmenemiseen viittaava kynnystaso (threshold). Taustalla on olettamus siitä, että altistumisen ollessa tietyn tason alapuolella kykenee elimistö homeostaattisten säätelymekanismiensa ansiosta sopeutumaan haitta-ainealtistumisen aiheuttamaan stressiin, eikä toksisia vaikutuksia ilmene. Kynnystason ylittyessä elimistön säätelymekanismien kapasiteetti kuitenkin ylittyy, jolloin haittavaikutuksia voi syntyä. Metallien ei-karsinogeeninen toksisuus kuvataan siten tavallisesti epidemiologisten tai toksikologisten eläinkokeiden perusteella määritettyjen NOAEL (No observed adverse effect level) tai viitearvojen avulla. NOAEL ja viitearvot eroavat toisistaan konservatiivisuutensa suhteen, ja niitä käytetään terveysriskien karakterisoinnissa eri tavoin.
NOAEL/LOAEL
NOAEL–arvolla tarkoitetaan toksisuustutkimuksessa käytettyä suurinta altistustasoa, jolla ei vielä havaittu haitallisia vaikutuksia. Toisinaan NOAEL-arvoa ei ole onnistuttu määrittämään (kaikki tutkimuksessa käyteyt altistustasot ovat osoittautuneet toksisiksi), jolloin toksisuuden kuvaamisessa voidaan soveltaa myös LOAEL (Lowest observed adverse effect level) –arvoa, joka viittaa tutkimuksessa käytettyyn pienimpään altistustasoon, jolla on havaittu ensimmäiset toksiset vaikutukset. Riskinarvioinnissa sovellettavan NOAEL–arvon valinnan tulee perustua kattavaan kuvaukseen saatavilla olevasta aineistosta, sekä tutkimusten luotettavuuden ja edustavuuden arvioinnista suhteessa kohdekohtaiseen terveysriskinarviointiin.
NOAEC/LOAEC
Hengitystiealtistumisen yhteydessä puhutaan usein NOAEL ja LOAEL -arvojen sijasta NOAEC (No observed adverse effect concentration) ja LOAEC (Lowest observed adverse effect concentration) -arvoja. NOAEC viittaa suurimpaan ilman haitta-ainepitoisuuteen, jonka ei toksisuustutkimuksessa vielä havaittu aiheuttavan haitallisia vaikutuksia. Vastaavasti LOAEC viittaa pienimpään tutkittuun ilmapitoisuuteen, jolla on havaittu haittavaikutuksia.
Viitearvot
Viitearvoilla tarkoitetaan esimerkiksi Reference dose (RfD) (USEPA 1989) ja Tolerable Daily Intake (TDI) –arvoja (RIVM 2001). Näillä arvoilla viitataan elinikäiseen päivittäiseen altistumistasoon, jonka seurauksena ei todennäköisesti aiheudu haitallisia terveysvaikutuksia. Viitearvot perustuvat yleensä potentiaaliseen annokseen (administrated dose), eli kuvaavat toksisuuden ilmenemistä metallin saannin (intake) suhteen. Hengitystiealtistumisen yhteydessä voidaan puhua esimerkiksi Reference concentration (RfC) tai Tolerable concentration in Air (TCA)–arvoista, jotka viittaavat ilman haitta-ainepitoisuuteen, josta ei elinikäisen päivittäisen altistumisen yhteydessä todennäköisesti aiheudu haitallisia vaikutuksia. Viitearvot on määritetty NOAEL tai NOAEC–arvojen pohjalta käyttäen johdonmukaisesti erilaisia epävarmuuslähteitä kuvastavia arviointikertoimia.
Hivenainemetallit
Hivenainemetallien terveysriskejä arvioitaessa on tarpeen ottaa huomioon sekä liian alhaisesta että liiallisesta saannista aiheutuvat haittavaikutukset. Toksisuuden arvioinnissa tulisi siten tarkastella sekä hivenaineen puutoksen että toksisten vaikutusten annosvasteita. IPCS (International Programme on Chemical Safety) on kehittänyt tätä varten nk. AROI (acceptable range of oral intake) –käsitteen, jossa puutoksen ja toksisuuden annosvasteet yhdistetään samaan kuvaajaan. Tuloksena on u-muotoinen annosvastekuvaaja, jonka pohjan leveys kuvastaa riittäväksi ja turvalliseksi arvioitua hivenaineen saannin vaihteluväliä. AROI vaihtelee yleensä väestöryhmän iästä, sukupuolesta ja fysiologisesta statuksesta riippuen.
Karsinogeeisuus
Genotoksisten karsinogeenien syöpävaikutusten osalta tavallisesti oletetaan, ettei vaikutusten ilmenemisen suhteen voida määrittää altistumisen haitatonta ja haitallista tasoa osoittavaa kynnysarvoa, vaan pieninkin altistuminen voi periaatteessa johtaa haitallisiin vaikutuksiin (USEPA 1989). Samaa periaatetta sovelletaan yleensä myös niissä tapauksissa, joissa haitta-aineen karsinogeenisyyden mekanismi on epäselvä. Syöpävaarallisuuden arvioinnissa on kaksi vaihetta. Ensimmäisessä vaiheessa arvioidaan metallin kykyä aiheuttaa syöpävaikutuksia ihmisissä. Arviointi voi perustua epidemiologisiin tai koe-eläintutkimuksiin. Arvioinnin tukena voidaan käyttää lisäksi myös muita tutkimuksia ja havaintoja, liittyen esimerkiksi metallin mutageeniseen potentiaaliin. Sekä IARC (International Agency for Research on Cancer) että Yhdysvaltain EPA (Environmental Protection Agency) ovat luokitelleet metalleja syöpävaarallisuuden suhteen. Toisessa vaiheessa ihmiselle karsinogeenisiksi tai mahdollisesti karsinogeenisiksi luokiteltujen metallien osalta tulee määrittää syöpävaikutusten kvantitatiivinen annosvastesuhde, eli altistumisen ja haittavaikutusten ilmenemisen suhdetta kuvaava kulmakerroin (slope factor) tai syövän yksikköriski (cancer unit risk). Slope factor kuvaa, kuinka syöpäriski kasvaa tiettyä annosyksikköä kohden. Yksikköriski puolestaan kuvaa, kuinka syöpäriski kasvaa tiettyä altistumisväliaineen metallipitoisuuden yksikköä kohden. Syöpävaikutusten annosvasteet kuvastavat tavallisesti syövän ilmenemisen todennäköisyyttä elinikäisen altistumisen seurauksena. Koska syöpävaikutusten annosvaste johdetaan yleensä korkeilla altistumistasoilla havaituista vaikutuksista, joudutaan vastetta alhaisilla altistumistasoilla arvioimaan erilaisten matemaattisten mallien avulla. Genotoksisten karsinogeenien annosvaste oletetaan usein pienillä altistumistasoilla lineaariseksi. Kulmakerroin ja yksikköriski kuvataan yleensä luottamusvälin ylärajan mukaan (95% luottamusraja), ja ne edustavat siten konservatiivista arviota vaikutusten ilmenemisen todennäköisyydestä. Metallien karsinogeenisyyden annosvasteita ovat määrittäneet esimerkiksi WHO (World Health Organization) ja Yhdysvaltain EPA.
Yhteisvaikutukset
Kohdekohtaiseen riskinarviointiin soveltuvaa seoskohtaista tietoa on harvoin saatavilla, jolloin yhteisvaikutuksia joudutaan arvioimaan yksittäisten metallien toksisuuden ja näiden toksisuusmekanismien perusteella. Lähtökohtaisesti metallien yhteisvaikutusten arvioinnissa sovelletaan yleensä oletusta eri metallien haittavaikutusten additiivisuudesta (EPA 2007). Arviointi perustuu tällöin yleensä nk. vaaraindeksin (hazard index) laskemiseen. Kyseinen menettely johtaa kuitenkin usein konservatiivisiin arvioihin yhteisvaikutusten terveydellisistä seuraamuksista, ja se soveltuu ensisijaisesti sellaisten metallien tarkasteluun, joiden vaikutuskohteet ja mekanismit elimistössä ovat samat.
Tietoja ja ohjeita haitta-aineiden yhteisvaikutusten arviointia koskien on saatavilla esimerkiksi Yhdysvaltain EPA:n julkaisuista (USEPA 1986, USEPA 2000, USEPA 2003).
Kirjallisuutta
RIVM 2001 (reffi puuttuu)
USEPA 1986. Guidelines for the health risk assessment of chemical mixtures. Federal Register 51(185):34014-34025. U.S. Environmental Protection Agency, Risk Assessment Forum, Washington, DC. (http://www.epa.gov/ncea/raf/pdfs/chem_mix/chemmix_1986.pdf)
USEPA 1989. Risk Assessment Guidance for Superfund, Volume I: Human Health Evaluation Manual (Part A). EPA/540/1-89/002. U.S. Environmental Protection Agency, Washington, DC. (http://www.epa.gov/oswer/riskassessment/ragsa/)
USEPA 2000. Supplementary guidance for conducting health risk assessment of chemical mixtures. EPA/630/R-00/002. U.S. Environmental Protection Agency, National Center for Environmental Assessment, Washington, DC. (http://www.epa.gov/NCEA/raf/pdfs/chem_mix/chem_mix_08_2001.pdf)
USEPA 2003. Draft final guidelines for carcinogen risk assessment. (external review draft). EPA/630/P-03/001A, NCEA-F-0644A. U.S. Environmental Protection Agency, Risk Assessment Forum, Washington, DC (http://www.epa.gov/ncea/raf/cancer2003.htm)