PCDD/F

Kohteesta Opasnet Suomi
Loikkaa: valikkoon, hakuun


TODO: {{#todo:Katsokaapa läpi tekemäni muokkaukset. Sivu sisältää useita muotoiluvinkkejä ja niksejä.|Iiro Nevalainen, Julia Rintala|}}


Yhteislyhenne PCDD- ja PCDF-yhdisteistä.

ΣPCDD/F: niiden 17 PCDD- ja PCDF-yhdisteen yhteismäärä (kokonaispaino), joiden TEF-kerroin poikkeaa nollasta. [1]

Akuutti toksisuus

Tämä vaihtelee melkoisesti eri eläinlajeilla (taulukko 1). Tappava annos TCDD:tä marsulle on noin 0,001 mg painokiloa kohti, ja reesusapinoille 0,07 mg/kg, mutta hamsterit voivat sietää yli 1 mg painokiloa kohti.

Jopa saman eläinlajin eri kannoissa voi olla yhtä suuria eroja: LD50-arvo rotilla vaihtelee 0,010 mg/kg:sta yli 10 mg/kg:aan.

Ihmisen tappavaa annosta ei tiedetä. Seveson onnettomuudessa suurin ihmisessä havaittu TCDD-pitoisuus oli 56 000 ng/kg (rasvassa). Onnettomuudessa ei kuollut ihmisiä, mutta onnettomuusalueelta löydettiin kuolleina paljon pikkueläimiä kuten kaniineja. Wienissä vuonna 1998 sattui kahden naisen myrkytystapaus, jossa TCDD-annos oli hyvin suuri, toisella pitoisuus oli 144 000 ng/kg rasvassa, mikä on suurin koskaan ihmisestä mitattu arvo. Hän kärsi klooriaknesta vuosia, mutta muut oireet olivat vähäisiä. Vuonna 2004 Ukrainan silloinen presidenttiehdokas Viktor Juštšhenko yritettiin myrkyttää TCDD:llä, ja hänen TCDD-pitoisuutensa oli 108 000 ng/kg. Alkuvaiheen pahoinvoinnin jälkeen merkittävin oire oli klooriakne. Nämä löydökset osoittavat, että ihminen ei kuulu herkimpiin lajeihin. [2] [3]

Eläimillä mikään annos ei tapa välittömästi, mutta suuri annos aiheuttaa niin sanotun näivetysoireyhtymän: eläin on ruokahaluton, syö alle neljäsosan normaalista ruokamäärästä, ja kuolee 2–3 viikon kuluttua ruumiinpainon pienennyttyä noin 30–40 %. Joillain eläimillä voi esiintyä maksavaurioita, kuten porfyriaa (häiriö hemoglobiinin pigmenttiaineen, hemin synteesissä). Muita tyypillisiä oireita ovat kateenkorvan surkastuminen, joidenkin aminohappo- ja lipiditasojen muutokset, ja monien oksidatiivisten entsyymien induktio. Muut PCDD/F-yhdisteet aiheuttavat samankaltaisia myrkkyvaikutuksia, mutta ne ovat vähemmän voimakkaita TEF-arvonsa mukaisesti. [4] Ks. myös PCDD/F – toksisuus eläimille.[1]

Taulukko 1. TCDD:n akuutti toksisuus (mitattuna LD50-arvolla) tietyille eläinlajeille ja kannoille. LD50-arvot perustuvat nisäkkäille ja lin- nuille annettuihin annoksiin, ja kaloissa mitattuihin pitoisuuksin.[1]

Laji (kanta) LD50 (mg/kg)
Järvitaimen, ruskuaispussivaiheen poikanen 0.000074
Marsu 0.002
Seeprakala, ruskuaispussivaiheen poikanen 0.0025
Rotta (Long-Evans) 0.018
Kana <0.025
Rotta (Sprague-Dawley) 0.06
Kani 0.115
Hiiri (C57BL/6) 0.182
Hiiri (DBA/2) 2.57
Hamsteri >3
Rotta (Han/Wistar) >10

Analyysi

Ympäristössä tai elävissä kudoksissa esiintyviä PCDD/F-pitoisuuksia voidaan analysoida luotettavasti vain käyttämällä korkean resoluution kaasukromatografia-massaspektromet­ riaa. Se on kallis menetelmä, ja koska näytteiden puhdistus vaatii monta vaihetta, analysointi kestää pari viikkoa. Euroopassa on muutama laboratorio, joissa voidaan luotettavasti analysoida PCDD/F-pitoisuuksia eläin- ja ihmiskudoksissa. On myös AH-reseptoriin sitoutumiseen perustuva biologisia menetelmiä, joita voidaan käyttää näytteen perusteellisen puhdistuksen jälkeen dioksiininkaltaisten aineiden yhteismäärän mittaamiseen.[1]

Biomagnifikaatio

PCDD/F-yhdisteiden taipumus rikastua ravintoketjussa (ks. myös biomagnifikaatio). Monet PCDD/F-yhdisteet ovat erittäin pysyviä luonnossa. Korkea kloorausaste (ks. PCDD/F – fysikaalis-kemialliset ominaisuudet) lisää sekä kestävyyttä että rasvaliukoisuutta. Siksi nämä yhdisteet rikastuvat ravintoketjussa, ja ylempien trofiatasojen lajit (kuten hylkeet ja kotkat) ovat erityisessä vaarassa.[1]

Eliminaatio

PCDD/F-yhdisteiden poistuminen elimistöstä. Poistuminen on kaikilla nisäkkäillä hyvin hidasta, koska nämä yhdisteet ovat rasvaliukoisia eivätkä ne erity virtsaan, ja myös elimistön entsyymitoiminta hajottaa niitä hyvin heikosti (ks. myös PCB – eliminaatio). PCDF-yhdisteet liminoituvat yleensä hieman nopeammin kuin PCDD-yhdisteet. Seitsemäntoista merkittävimmän PCDD/F-yhdisteen puoliintumisajat on esitetty taulukossa 2. [5] [1]

Taulukko 2. Tärkeimpien PCDD/F-yhdisteiden puoliintumisajat ihmisessä [5] [1].

Johdos (kongeneeri) Puoliintumisaika, vuosia
2,3,7,8-TCDD 7.2
1,2,3,7,8-PeCDD 11.2
1,2,3,4,7,8-HxCDD 9.8
1,2,3,6,7,8-HxCDD 13.1
1,2,3,7,8,9-HxCDD 5.1
1,2,3,4,6,7,8-HpCDD 4.9
OCDD 6.7
2,3,7,8-TCDF 2.1
1,2,3,7,8-PeCDF 3.5
2,3,4,7,8-PeCDF 7
1,2,3,4,7,8-HxCDF 6.4
1,2,3,6,7,8-HxCDF 7.2
1,2,3,7,8,9-HxCDF 7.2
2,3,4,6,7,8-HxCDF 2.8
1,2,3,4,6,7,8-HpCDF 3.1
1,2,3,4,7,8,9-HpCDF 4.6
OCDF 1.4

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

Kaikki PCDD/F-yhdisteet ovat haihtumattomia, rasvaliukoisia ja heikosti veteen liukenevia. Yhdiste on sitä rasvaliukoisempi mitä korkeampi kloorausaste sillä on. PCDD/F-yhdisteiden oktanoli/vesi-jakaantumissuhde (ilmaisee aineen pitoisuuksien suhdetta vedessä ja oktanolissa, ks. lipofiilisuus) on noin miljoonasta sataan miljoonaan (log Pow 6,5–8,8), mikä selittää voimakkaan taipumuksen siirtyä vedestä rasvoihin.[1]

Karsinogeenisuus

Katso PCDD - karsinogeenisuus.

Käyttö

PCDD/F-yhdisteitä on valmistettu synteettisesti vain tutkimustarkoituksiin, mutta niitä muodostuu 2,4,5-trikloorifenolin kemiallisen synteesin sivutuotteina (antiseptisen heksaklorofeenin ja 2,4,5-T -herbisidin synteesin välituote) ja monissa palamisprosesseissa (ks. PCDD – lähteet).[1]

Lähteet

PCDD/F-yhdisteiden päästölähteet Yhdysvalloissa 1987–2000. [6]

Muodostuminen: PCDD/F-yhdisteitä muodostuu pieninä määrinä, jos palaessa on hiiltä, happea ja klooria sekä metallikatalyyttejä ja jos lämpötila on sopiva. Optimilämpötila on 400–700°C. Merkittävimmät PCDD/F-lähteet ovat olleet sekajätteen poltto liian alhaisessa lämpötilassa, metallin sulatus ja jalostus, sellun kloorivalkaisu. Lisäksi PCDD/F-yhdisteitä esiintyy epäpuhtauksina monissa klooratuissa kemikaaleissa kuten PCB-yhdisteissä, kloorifenoleissa, fenoksihappoherbisideissä ja heksaklorofeenissa. Suurin osa lähteistä on dramaattisesti pienentynyt lukuun ottamatta paikallista jätteiden pienpolttoa.

Ihmisen altistuminen: Ihminen altistuu PCB-yhdisteille ja dioksiineille enimmäkseen ravinnon, varsinkin rasvaisen ruoan välityksellä, esim. maitotuotteet (voi, juusto, rasvainen maito), liha, kananmuna ja kala (kuva 7). Elimistössä olevan dioksiinimäärän (PCDD/F + DL-PCB) nykyinen keskiarvo on noin 10–100 ng/kg (TEq rasvassa) eli 100–1000 ng (TEq henkeä kohti), lapsilla 2–15 ng/kg rasvassa (ks. Elimistön kuorma). Keskimääräinen saanti on useissa maissa noin 1 pg/kg (TEq painokiloa kohti) eli 50–100 pg henkeä kohti. Jotkut väestöryhmät (esim. äidinmaitoa saavat lapset ja paljon kalaa syövät ihmiset) voivat altistua suuremmille määrille, ja heidän elimistönsä kuorma on lähempänä terveysvaikutuksia aiheuttavia määriä. Dioksiinipitoisuuksia on seurattu viidessä WHO:n kansainvälisessä tutkimuksessa, ja Keski-Euroopassa niiden pitoisuudet äidinmaidossa ovat pienentyneet 30–40 ng/kg:sta (TEq maitorasvassa) vuonna 1987 5–20 ng/kg:aan vuonna 2006. Ympäristön pitoisuudet ovat vähentyneet mm. parantuneen jätteenpolttoteknologian ansiota.[1]

Pitoisuudet ihmisissä

Ruoka PCDD/F-yhdisteiden lähteenä joissakin Euroopan maissa ja muutoksia ajan suhteen.[7] [8] [9] [1]
Kongeneeriprofiili äidinmaidossa

Koska dioksiinit ovat rasvaliukoisia ja veteen heikosti liukenevia, ne kertyvät elimistössä lähes yksinomaan rasvoihin. Joissain kudoksissa dioksiinit voivat myös sitoutua tiettyihin proteiineihin. Luotettavin dioksiinitasojen mittausmenetelmä on mitata pitoisuudet rasvassa. Dioksiinipitoisuudet ovat samat suhteessa rasvan määrään suurimmassa osassa kehon elimiä, joten hyvin rasvaisissa kudoksissa on paljon, ja vähärasvaisissa kudoksissa vähän dioksiinia. On huomattava, että dioksiinipitoisuus on maidon rasvassa sama kuin seerumin rasvassa tai rasvakudoksessa. Siksi dioksiinitasoja voidaan mitata ilman invasiivisia menetelmiä. WHO on järjestänyt viisi kansainvälistä analyysikierrosta, joissa äidinmaidon dioksiinipitoisuuksia mitattiin useissa maissa (ks. kuva 2 kohdassa elimistön kuorma). Pitoisuudet kasvavat kuitenkin lähes koko ihmiselämän ajan, koska dioksiinien kumuloituminen on hyvin hidasta. Suomessa pitoisuudet 20-vuotiailla ovat 5–10 ng/kg (TEq rasvassa), ja 60-vuotiailla 20–100 ng/kg. Kemianteollisuudessa on mitattu jopa useita tuhansia ng/kg, ja suurimmat mitatut pitoisuudet onnettomuuksissa tai myrkytyksissä (ks. PCDD/F – akuutti toksisuus) ovat olleet 56 000 – 144 000 ng/kg (TCDD:tä rasvassa). Dioksiinipitoisuudet ovat laskeneet 1980-luvulta 2000-luvulle (ks. myös Elimistön kuorma ja PCDD/F – lähteet).[1]

Puoliintumisaika

Aika, jonka kuluessa kemikaalin pitoisuus laskee puoleen (ks. eliminaatio).

Pysyvyys ympäristössä

PCDD/F-yhdisteiden kyky säilyä luonnossa. Monet PCDD/F-yhdisteet ovat erittäin pysyviä ympäristössä. Korkeammin klooratut yhdisteet (ks. PCDD/F – fysikaalis-kemialliset ominaisuudet) ovat stabiilimpia ja rasvaliukoisempia. Maaperän mikrobit ja eläimet eivät kykene hajottamaan tehokkaasti sellaisia PCDD/F-yhdisteitä, joissa on lateraaliklooriatomit (kloorit 2,3,7 ja 8 -asemissa). Tästä seuraa erityisen hidas eliminaatio (ks. PCDD/F – eliminaatio), ja koska nämä yhdisteet rikastuvat ravintoketjussa (ks. Bioakkumulaatio, Biomagnifikaatio) juuri niitä esiintyy korkeampien trofiatasojen lajeissa (kuten linnuissa ja nisäkkäissä). Koska ne PCDD-yhdisteet, joilla on klooriatomit 2-, 3-, 7- ja 8-asemissa, ovat myös toksisempia kuin muut, ne ovat toksikologisesti kaikkein merkittävimmät kongeneerit.[1]

Raja-arvot

Pitoisuudet, joita ei saa ylittää matriisissa. EU on määrittänyt maksimiarvot kaikille tärkeimmille elintarvikkeille vuonna 2001. Nämä vaihtelevat 1 pg/g:sta (WHO-PCDD/F-TEq rasvassa, esim. sianliha, eläinrasva) 6 pg/g:aan (maksa), tai 4 pg/g:aan tuorepainossa (kala). Nämä on asetettu niin alas kuin kohtuudella mahdollista kullekin tuotteelle. Vuonna 2006 dioksiininkaltaiset PCB-yhdisteet otettiin mukaan ja kokonais-TEq:n raja-arvot vaihtelevat 1,5–6 pg/g rasvassa paitsi kalalle 8 pg/g tuorepainoa kohti. Rehun osalta kokonais-TEq:n raja-arvo ovat 1,25–4,5, kalaöljylle 24 ng/kg rehukiloa kohti. [10] Savukaasujen raja-arvo jätteenpolttolaitoksissa on 0,1 ng/Nm3 (TEq normalisoidussa kuutiometrissä).[1]

Riskien arviointi

On ollut hyvin vaikeaa monestakin syystä. Toksisuuden mekanismeja ei täysin ymmärretä. Akuutin toksisuuden suuret vaihtelut laboratorioeläinlajien välillä ovat lisänneet lajienvälisen ekstrapoloinnin epävarmuutta. Myös eliminaationopeus vaihtelee huomattavasti eri lajeilla; puoliintumisaika on rotilla kolme viikkoa, ihmisillä 7–8 vuotta. Siksi pitkäaikaisvaikutuksia on vaikeampi arvioida kuin lyhytaikaisvaikutuksia (ks. TDI-arvo). Aikaisemmin syöpäriskiä on pidetty merkittävimpänä riskinä, ja annoksen ekstrapoloinnista on oltu epävarmoja ja erimielisiä. Suurten työ- ja onnettomuusperäisten altistumisten jälkeen tehdyt viimeaikaiset epidemiologiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet syöpäriskin olevan melko pieni, ja koko väestöä ajatellen se ei ilmeisestikään ole kaikkein olennaisin riski. Mikäli nykyisistä tausta-arvoista aiheutuu jokin riski, se liittyy mitä todennäköisimmin yksilönkehitykseen. Yksi kaikkein herkimmin syntyvistä vaikutuksista näyttää olevan lasten hampaiden huono mineralisaatio, kun dioksiineille altistutaan äidinmaidon välityksellä.

WHO:n tiedemiesraati arvioi dioksiiniriskit uudelleen vuonna 1998, ja uusin suositus TDI-arvoksi on 1–4 pg/kg/päivä (TEq painokiloa kohti), kun altistumisaika on koko elinikä. Tämä TDI arvioitiin niin, että nainen voi saada sen määrän jatkuvasti ja vielä jää kohtuullinen turvamarginaali lapselle raskauden ja rintaruokinnan aikana [11]. Aikuisille turvamarginaali on suurempi. Kaksi lisäseikkaa ovat tärkeitä. Ensinnäkin osa merkittävimmistä dioksiinilähteistä, esim. äidinmaito ja kala, ovat terveydelle hyödyllisiä muista syistä. Ei ole järkevää rajoittaa niiden saantia teoreettisten riskien perusteella. Toiseksi, PCDD/F-yhdisteet kertyvät hyvin hitaasti (ks. Kumuloituminen). Siksi vain vuosia kestävä altistuminen on haitallista, ellei altistumisaste ole hyvin korkea (kuten esimerkiksi onnettomuuksissa). Siksi järkevä tapa vähentää altistusta edelleen on päästöjen vähentäminen eikä tärkeiden ruoka-aineiden käytön rajoittaminen.[1]

Toksisuus eläimillä

Dioksiinit aiheuttavat monenlaisia biokemiallisia ja toksisia vaikutuksia koe-eläimillä. Ne riippuvat annoksesta, eläinlajista, kannasta, sukupuolesta, iästä ja kudoksesta. Dioksiinien eri kongeneerit (ks. kongeneeri) aiheuttavat samoja vaikutuksia, vaikka kongeneerien voimakkuudet vaihtelevat. TCDD toimii koko PCDD/F-kemikaaliryhmän edustajana. Vaikutusten mekanismit ovat yhä suurelta osin epäselviä, mikä vaikeuttaa rationaalista riskinarviointia. Yhteinen nimittäjä näyttää olevan niin sanottu AH-reseptori (AHR) (ks. tämä), joka välittää TCDD:n biologiset vaikutukset solussa. Osalla myrkyllisimmistä PCB-yhdisteistä on AH-reseptoriin perustuva, dioksiinityyppinen myrkkyvaikutus, mutta esimerkiksi tiettyjen hermostovaikutusten uskotaan välittyvän eri mekanismilla.[1]

Akuutille toksisuudelle tyypillistä on eri eläinlajien herkkyyden poikkeuksellisen suuri vaihtelu (ks. akuutti toksisuus). Marsulle TCDD on myrkyllisin tunnettu synteettinen yhdiste: sen LD50-arvo (annos, joka tappaa 50 % koe-eläimistä) on vain noin 0,001 mg/kg, mutta hamsteri sietää tuhat kertaa suuremman annoksen. Lajien sisäisten ja lajien välisten erojen syyt ovat epäselviä, mutta joidenkin niistä tiedetään johtuvan AH-reseptorien erilaisuudesta. Yksi kaikkein herkimmistä TCDD:n kohdeorganismeista näyttää olevan kehittyvän sikiön lisääntymiselimet (taulukko 3). [12] [13] [1]

Taulukko 3. TCDD-altistuksen jälkeen ilmeneviä toksisia ja biokemiallisia vaikutuksia sekä vaikutuksiin liittyvät elimistön kuormat. Tiedot joistakin herkimmistä toksisista vaikutuksista perustuvat vain yhden tutkimuksen tuloksiin.[1]

Vaikutus Eläinlaji Elimistön kuorma (ng/kg ruumiin paino)
Haitalliset (toksiset) vaikutukset
Immunologinen (alttius viruksille) Hiiri 10 (LOEL)*
Kehityksenaikainen neurotoksisuus (kohteen oppiminen) Reesusapina 42 (LOEL) (emo)
Lisääntymistoksisuus (vähentynyt siittiöiden määrä) Rotta 28(LOEL) (sikiö)
Hormonaalinen (endometrioosi) Reesusapina 69 (LOEL)
Klooriakne Ihminen 95–3000
Kasvaimen promootio Rotta 2500
Kilpirauhashormonin (T4) vähentyminen Rotta 3000 (ED50)
Immunotoksisuus (kateenkorvan surkastuminen) Rotta 5000 (ED50)
Näivetysoireyhtymä Rotta 10,000–50,000
Biokemialliset vaikutukset
EGF-reseptorin induktio Rotta 3 (LOEL)
IL1-beetan lisääntyminen Hiiri 10 (LOEL)
CYP1A1-entsyymin induktio Hiiri 3 (LOEL)
CYP1A1-entsyymin induktio Rotta 3 (LOEL)

LOEL: pienin pitoisuus, jolla havaittu vaikutus; ED50: Median Effective Dose (aiheuttaa 50% maksimaalisesta vaikutuksesta). Tiedot mm. [14] [15]

Toksisuus ihmisellä

Suurten annosten aiheuttama akuutti toksisuus havaittiin selvimmin Seveson onnettomuuden jälkeen (ks. Seveson onnettomuus) ja kahden akuutin myrkytyksen yhteydessä (ks. akuutti toksisuus). Huomattavin vaikutus oli klooriakne, erityisesti suurille annoksille altistuneilla lapsilla. Klooriakne ilmeni aikaisintaan kahden viikon ja viimeistään kahden kuukauden kuluttua onnettomuudesta, ja kesti jopa vuosia.

Klooriaknea on tavattu toistuvasti myös suuren työperäisen PCDD:lle ja muille klooratuille kemikaaleille altistumisen jälkeen. Seveson uhreilla havaittiin myös maksan entsyymien lisääntymistä veressä, mikä viittaa maksavaurioihin. Lisäksi havaittiin merkkejä häiriintyneestä porfyriiniaineenvaihdunnasta (hemoglobiinin pigmentin, hemin, synteesi) ja seerumin lipidien (sekä triglyseridien että kolesterolin) lisääntymistä. Dioksiineille altistumiseen on liitetty lukuisia muitakin terveysvaikutuksia, mm. mielialanvaihtelut, kognitiivisen suorituskyvyn alentuminen, diabetes, valkosolumuutokset, hammasvauriot, endometrioosi, syntyvien lasten sukupuolijakauman naisvoittoisuus sekä alentunut testosteronitaso ja (vastasyntyneillä) korkea kilpirauhashormonitaso. Näiden vaikutusten ei vielä ole todistettu johtuvan PCDD/F-yhdisteistä. Suurinta yleistä huolestumista aiheuttanut vaikutus on syöpä, ja kansainvälinen syöväntutkimuskeskus IARC onkin luokitellut TCDD:n ihmiskarsinogeeniksi (ks. PCDD – karsinogeenisuus). Toinen huolenaihe ovat mahdolliset kehityshäiriöt (ks. PCDD/F – riskien arviointi). Äskettäin on todettu äidinmaidon välityksellä tapahtuneen dioksiinille altistuminen olevan yhteydessä hampaiden epänormaaliin kehitykseen ja mineralisaatioon.[1]

Vaikutukset hampaisiin

Yushon ja Seveson tapauksis- sa todettiin selviä hammasvaurioita. Pienemmätkin pitoisuudet saattavat aiheuttaa vaurioita: suomalaislapsilla on kahden ensimmäisen elinvuoden aikana muodostuvien ensimmäisten pysyvien poskihampaiden heikon mineralisaation todettu liittyvän PCDD/F-yhdisteille altistumiseen imetyksen aikana. Jos havainto on tosi, tämä saattaa olla kaikkein herkin PCDD/F-yhdisteiden vaikutus ihmisiin.[1]

Katso myös

Viitteet

  1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 1,17 1,18 1,19 Jouko Tuomisto, Terttu Vartiainen, Jouni T. Tuomisto: Dioksiinit ja PCB-yhdisteet: synopsis. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, ISSN 1798-0089 ; Raportti 23/2011 [1]
  2. Geusau ym. Environ. Health Perspect. 2001:109: 865–869, [2]
  3. Sorg ym. Lancet 2009:374:1179–1185; [3])
  4. Pohjanvirta & Tuomisto, Pharmacol. Rev. 1994:46:483-549, [4])
  5. 5,0 5,1 Milbrath ym. Environ. Health Perspect.2009:117:417–425, [5])
  6. National Center for Environmental Assessment, Washington, DC; EPA/600/P-03/002F. [6]
  7. King, K. Compilation of EU Dioxin Exposure and Health Data, Task 4 - Human Exposure. AEA Technology 1999, [7]
  8. Kiviranta H. Exposure and human PCDD/F and PCB body burden in Finland, Publicat. Natl. Public Hlth Inst. A14/2005, [8]
  9. Törnkvist A. et al. Chemosphere 2011:83:193, [9].
  10. Commission Regulation 1881/2006, [10])
  11. WHO, Food Add. Contam. 2000:17:223–238, [11]
  12. Pohjanvirta & Tuomisto, Pharmacol. Rev. 1994:46:483–549, [12]
  13. Birnbaum & Tuomisto, Food Addit. Contam. 2000:17:275–288', [[13]])
  14. WHO, Food Add. Contam. 2000:17:223–238, [14]
  15. DeVito et al., Environ Health Persp 103 : 820–8 31, 1995, [15]

Aiheeseen liittyviä tiedostoja

<mfanonymousfilelist></mfanonymousfilelist>